Анти egfr

Содержание
  1. EGFR
  2. Материалы и методы
  3. Встречаемость мутаций в онкогене EGFR
  4. Препарат Иресса в первой линии терапии у пациентов с мутацией в онкогене EGFR
  5. Выводы
  6. Таргетная терапия
  7. Как происходит передача клеточных сигналов, по которым клетки «понимают», когда им нужно делиться, а когда остановиться?
  8. Как узнать, будет ли конкретная опухоль чувствительна к таргетным препаратам?
  9. В каких случаях назначают таргетную терапию?
  10. Примеры применения таргетной терапии
  11. Как проводится таргетная терапия?
  12. Побочные эффекты таргетной терапии
  13. Вектибикс (панитумумаб) – новое моноклональное антитело к рецепторам эпидермального фактора роста при лечении метастатического колоректального рака
  14. Исследования I фазы
  15. Исследования II фазы
  16. Рандомизированные исследования III фазы
  17. Мутации гена EGFR, немелкоклеточный рак легких, диагностика. Разбираемся что к чему
  18. Мутации гена EGFR, связанные с раком легких
  19. Методы определения мутаций гена EGFR у человека
  20. Таргетная терапия при лечении рака легких
  21. EGFR-анализ крови: расшифровка, что означает ген EGFR-мутации, сдать анализ на EGFR-мутацию
  22. Какие функции в организме выполняет рецептор эпидермального фактора роста?
  23. Мутации EGFR и рак
  24. Кому показан анализ на EGFR?
  25. Методы определения статуса мутаций EGFR
  26. Методы лечения: ингибиторы EGFR и их эффективность
  27. Гефитиниб (Иресса) в лечении больных с мутацией EGFR

EGFR

Анти egfr

Открытие мутаций в онкогене EGFR по праву можно считать самым главным событием онкологии прошедшего десятилетия! Издавна EGFR считался хорошей мишенью для противоопухолевого лечения. Сопровождается активация онкогена EGFR появлением у клетки характеристик злокачественного фенотипа. Этот ген представлен в избытке практически во всех опухолях – карциномах.

Поэтому EGFR считается рекордсменом по количеству фармакологических антагонистов, которые находятся на разных стадиях клинического применения.

Так, например, для угнетения активности онкогена EGFR уже применяются два ингибитора – Эрлотиниба (Тарцева) и Гефитиниба (Иресса), два препарата-антитела – Эрбитукса (Цетуксимаба) и Вектибикса (Панитумумаба), а также один препарат, имеющий «двойную» специфичность – Тайверб (Лапатиниб).

Гефитиниб (Иресса) – первый антагонист EGFR, который вошел в стадию клинических испытаний. Объектом исследований была выбран немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – разновидность карцином.

Первые результаты, которые были получены при попытках лечения НМРЛ, были встречены врачами с заметной долей энтузиазма: у заведомо безнадежной категории пациентов частота регрессов достигала 15–20%, что соответствовало ожиданиям.

Препарат Иресса получил регистрацию в США и был рекомендован к применению во многих странах Юго-Восточной Азии, РФ и некоторых других регионах.

Вторым этапом клинических исследований стало комбинированное применение цитостатических препаратов и Ирессы в качестве терапии НМРЛ (первой линии). К ужасу создателей этих препаратов данные исследования завершились полным провалом: добавление Ирессы к традиционным схемам химиотерапии не улучшило результаты лечения НМРЛ.

Поэтому компания AstraZeneca (производитель препарата) подала запрос на приостановку применения Ирессы вплоть до уточнения показаний к применению этого ингибитора. Так Ирессу стали часто упоминать в книгах по таргетной терапии как пример неудачной разработки противоракового препарата.

Но даже строгие скептики все-таки признавали, что Иресса демонстрирует поистине чудодейственные результаты в отдельных редких случаях НМРЛ.

Полная разгадка такого феномена наступила в 2004 г. Три независимые группы опубликовали результаты анализа гена EGFR в опухолях у пациентов, пролечившихся Ирессой. Оказалось, что практически все случаи регресса ассоциированы с присутствием мутации в онкогене EGFR.

Наличие этой мутации гарантирует положительный эффект при лечении препаратом, в то время как у пациентов с нормальной последовательностью этого рецептора вероятность чувствительности опухолевых клеток к ингибитору не превышает 5-7%.

Высокая эффективность препарата у больных, имеющих мутации EGFR, ставит вопрос о целесообразности применения этого ингибитора в качестве терапии для этой категории пациентов.

Клинические испытания Ирессы ограничиваются преимущественно исследованиями, которые были проведены на представителях восточной расы.

Опыт применения препарата у азиатов не может быть перенесен на пациентов европейского происхождения, поскольку Иресса демонстрирует в отношении своей эффективности расовые различия; подобные вариации объясняются повышенной частотой мутаций онкогена EGFR у пациентов из Юго-Восточной Азии.

Итак, основной целью исследования была оценка клинической эффективности ингибитора у российских больных раком легких, имеющих мутации в онкогене EGFR.

Материалы и методы

Данная работа состояла из 2-х независимых фрагментов. На первом этапе была поставлена первоочередная задача выявить частоту мутаций в онкогене EGFR у больных из РФ. Поскольку соматические изменения последовательности ДНК наблюдаются только в аденокарциномах легкого (АК), данное исследование ограничено было опухолями железистого происхождения.

Были подобраны архивные блоки от ста девяноста двух больных НМРЛ, проходивших лечение в НИИ онкологии имени Н.Н.Петрова в 2000–2005 гг. (Санкт-Петербург), и проведен тщательный генетический анализ. После того, как исследователи получили данные о частоте мутаций в онкогене EGFR, было начато исследование эффективности Ирессы.

Больные НМРЛ со метастатическими или местно-распространенными АК направлялись на тест EGFR; в качестве источника материала были использованы опухолевые ткани, которые получили в ходе предшествующего оперативного вмешательства, а также биопсийные препараты.

В результате такого скрининга было идентифицировано двадцать пять пациентов с рецидивом заболевания или неоперабельной АК, в опухоли которых была выявлена искомая мутация.

Встречаемость мутаций в онкогене EGFR

Мутации в онкогене EGFR были выявлены в 38 из 192 АК. Делеция экзона 19 обнаружена в двадцати пяти (66%) случаях, в свою очередь нуклеотидная замена в 858 кодоне – в тринадцати (34%) опухолях. Такие мутации чаще были найдены у некурящих пациентов.

Кроме того, мутированные карциномы были характерны для женщин, однако такая закономерность была связана лишь с половыми различиями. Распределение мутаций в онкогене EGFR не зависело от стадии заболевания, возраста пациентов и гистологического подтипа опухоли.

Препарат Иресса в первой линии терапии у пациентов с мутацией в онкогене EGFR

Назначение этого ингибитора EGFR привело к одному полному (4%) и 11 частичным ответам (44%). Таким образом, показатель частоты ответа на терапию достиг 48%. Остальные пациенты (52%, 13 случаев) демонстрировали стабилизацию опухолевого процесса. Контроль заболевания отмечался у больных НМРЛ, включенных в это исследование.

Прецизионное измерение размера опухоли представлялось выполнимым у двадцати одного пациента: в восемнадцати случаях наблюдалось уменьшение опухоли, у двух больных установлено незначительное увеличение опухолевых очагов, а в одном наблюдении объем пораженных тканей оставался неизменным.

Медиана периода без прогрессирования составила около 8,0 месяцев (в диапазоне 2,2–20,0 месяцев), в свою очередь не была достигнута медиана продолжительности жизни. Ответ опухоли на терапию зарегистрирован у десяти (59%) из семнадцати больных с мутацией del19 и только у двух (25%) из восьми пациентов с нуклеотидной заменой L858R.

При сопоставлении медиан уменьшения опухолевого очага это различие доходило до уровня статистической достоверности (p=0,05, 50% против 24%).

Стандартная дозировка препарата Ирессы составляет 250 мг/сут, что около одной трети от максимально переносимой дозы, в то время как Тарцева назначается примерно в эквиваленте максимально переносимой дозы.

Именно с таким различием некоторые специалисты связывают тот факт, что при сопоставлении результатов клинических испытаний препарат Тарцева демонстрирует большую токсичность и эффективность, чем Иресса.

Если дозировка ингибитора EGFR действительно имеет критическое значение, то клинический эффект нужно ожидать у больных со сниженной массой тела или у которых наблюдаются побочные эффекты от терапии.

В рамках такого исследования были проанализированы взаимоотношения между следующими параметрами: масса тела пациентов, выраженность побочных эффектов и результаты лечения (динамика изменения размеров злокачественных очагов, ответ опухоли на лечение, продолжительность периода без прогрессирования), однако не было обнаружено никаких значимых закономерностей.

Представленная серия пациентов продемонстрировала хорошую переносимость терапии: побочные эффекты третьей степени по шкале ECOG были отмечены только у четырех больных, вторая степень осложнений зарегистрирована у девяти пациентов, а у оставшихся тринадцати человек неблагоприятные последствия приема препарата ограничивались проявлениями первой степени.

Основным побочным эффектом была кожная сыпь (наблюдалась у девятнадцати из двадцати пяти больных; 76%; первая степень – у семи человек, вторая степень – у девяти, третья степень – у трех больных). Диарея наблюдалась у четырнадцати (56%) из двадцати пяти человек (первая степень – восемь человек; вторая степень – пять; третья степень – один).

Другими осложнениями была сухость кожи (у десяти из двадцати пяти больных) и изменения ногтей (в шести из двадцать пяти случаев). Необходимость в перерыве лечения (десять дней) в связи с серьезным проявлением побочных эффектов потребовалась в двух случаях (один перерыв у одного больного и два перерыва у другого пациента).

Ни в одном из наблюдений не было зарегистрировано пневмонита.

Выводы

Данные о встречаемости мутаций онкогена EGFR в АК легкого у больных из РФ представляют особый интерес, поскольку наша страна находится на границе между Азией и Европой.

Примечательно, что выявленная частота мутаций EGFR (20%, 38 из 192) согласуется с географическим расположением РФ; все исследования, которые были проведены на представителях белой расы из Северной Америки и Европы, выявили меньшую встречаемость мутаций онкогена EGFR (4–16%), в то время как такой же показатель у азиатов – 45–50%.

В соответствии с такими данными в нашей работе была найдена достоверная корреляция между мутациями онкогена EGFR и отсутствием анамнеза курения у больных с АК (p=0,00004). Также мутация обнаруживалась у пациентов-курильщиков (8%, у 8 из 98), что говорит о нецелесообразности учитывать статус курения при отборе пациентов на EGFR-тестирование.

В свою очередь частота ответа опухоли на терапию была немного ниже, чем в таких же исследованиях на пациентах монголоидной расы.

Интересно, что опубликованное исследование больных НМРЛ европейского происхождения показало похожий процент регрессов новообразований.

Высокая частота ответов у пациентов азиатского происхождения объясняется увеличенной встречаемостью мутаций онкогена EGFR в этой категории опухолей.

Проведенный анализ данных подтвердил то, что даже среди пациентов с мутированным онкогеном EGFR восточная раса ассоциирована с наибольшей вероятностью объективного ответа на терапию Ирессой.

Если в то же время проанализировать не частоту регрессов НМРЛ, а показатели контроля этого заболевания, то результаты всех исследований выглядят сходными, в них не было выявлено никаких расовых различий.

Иресса обладает большей клинической эффективностью в плане мутированных EGFR НМРЛ по сравнению с цитостатической терапией.

Такие результаты подтверждаются как сравнением результатов исследований второй фазы с историческим контролем, так и клиническими рандомизированными испытаниями.

В свою очередь оптимальная последовательность применения цитостатических препаратов и ингибиторов EGFR при лечении мутированного EGFR остается предметом обсуждения.

Многие специалисты предлагают применять Ирессу в первой линии лечения, основываясь на хороших показателях эффективности этого препарата, небольшой выраженности побочных эффектов и наивысшей вероятности ответа опухоли на дальнейшую терапию цитостатиками.

Единственным аргументом против использования Ирессы в первой линии лечения является вероятность возникновения пневмонита – потенциально летального осложнения.

В то время как частота пневмонита при применении ингибиторов EGFR представителями восточной расы может достигать 2%, такой показатель не превышает 0,3% у европейцев. Общая выживаемость пациентов с мутированным EGFR не зависит от последовательности использования цитостатической терапии и Ирессы.

Это связано с тем, что больные, получающие ингибитор EGFR во второй линии, то есть после резистентности к цитостатикам, демонстрируют выраженный ответ на использование Ирессы.

Использование ингибитора EGFR для лечения пациентов с мутациями в онкогене EGFR получило регистрационную поддержку во многих развитых странах мира. Скорее всего, следующим вопросом для изучения будет целесообразность применения Гефитиниба в адъювантном режиме.

Самые первые исследования Ирессы, которые проводились на азиатах и не сопровождались отбором пациентов на основе теста EGFR, были приостановлены из-за случаев развития пневмонита.

Учитывая выраженную чувствительность мутированных EGFR к Ирессе и низкий риск пневмонита у европейцев, перспективность возобновления клинических испытаний этого ингибитора EGFR представляется очевидной.

Источник: https://genomed.ru/egfr

Таргетная терапия

Анти egfr

Таргетная терапия (биологическая терапия, биотерапия) — это вид лекарственного лечения онкологических заболеваний, основанный на избирательном вмешательстве в определенные внутриклеточные механизмы, необходимые для опухолевого роста.

В отличие от традиционной (цитостатической) химиотерапии, которая непосредственно повреждает быстроделящиеся клетки (как «хорошие», так и «плохие»), таргетная терапия блокирует так называемые сигнальные пути, по которым клетка «понимает», что ей нужно делиться.

Как происходит передача клеточных сигналов, по которым клетки «понимают», когда им нужно делиться, а когда остановиться?

Происходит это через активацию определенными веществами — лигандами (например, эпителиальным фактором роста, EGF) специальных рецепторов на поверхностях клеточных мембран.

Эти вещества выполняют важную функцию в регуляции внутренних процессов, например, при заживлении ран и вообще регенерации. Рецепторы также могут находиться внутри клетки и взаимодействовать с веществами, которые проходят сквозь мембрану клеток. Взаимодействие рецептора с лигандами активирует сигнальные пути, в результате чего происходит пролиферация клеток.

Злокачественная опухоль возникает в результате множества мутаций в различных генах, ряд которых экспрессируется в виде рецепторов (антигенов) на поверхности клеточных мембран.

Опухолевые клетки также имеют сигнальные пути, и некоторые из них могут быть активированы рецепторами — как обычными, так и измененными в результате мутаций определенных генов.

Таргетная терапия использует 2 основные группы препаратов: моноклональные антитела, которые связываются с внешними рецепторами, и малые молекулы, ингибиторы, которые блокируют сигнальные пути внутри клеток (например, ингибиторы тирозинкиназ).

Определенное антитело находит свой антиген и связывается с ним, обеспечивая его невосприимчивость к другим веществам. Антигены и антитела строго подходят только друг к другу (афинны), как ключ к замку, и дефектный (мутировавший) антиген является в этом смысле идеальной мишенью — он присущ только опухолевым клеткам.

Таким образом, таргетная терапия блокирует именно пути передачи (сигнальные пути), которые активируются при взаимодействии рецептора с его лигандом, за счет связывания с этими рецепторами.

Для этого используются специальные вещества, полученные искусственным путем — моноклональные антитела.

Блокирование внутриклеточных механизмов осуществляется с помощью искусственно созданных малых молекул, которые могут проходить внутрь клеток сквозь мембрану.

Одна из перспективных задач современной науки в онкологии — поиск таких мишеней, которые присущи только опухолевым клеткам.

Одной из первых обнаруженных мишеней, для воздействия на которую был введен в широкую клиническую практику первый препарат для таргетной терапии, был рецептор человеческого эпидермального фактора 2 типа.

Повышенная экспрессия этого антигена (гиперэкспрессия) на поверхности клеток была обнаружена при раке молочной железы. Дальнейшие исследования показали, что эта мутация среди всех случаев рака молочной железы определяется примерно в 15-30%.

Гиперэкспрессия данного онкогена (маркера) усиливает пролиферацию (деление) раковых клеток и тормозит их естественную гибель. Это является фактором, обуславливающим повышенную агрессивность опухоли и менее благоприятный прогноз. Анти-HER2 терапия сегодня является «золотым стандартом» лечения HER2-позитивных пациенток с раком молочной железы. 

Как узнать, будет ли конкретная опухоль чувствительна к таргетным препаратам?

Предрасположенность к таргетной терапии определяется с помощью иммуногистохимического или молекулярно-генетического исследования. С их помощью выявляются мутации (или их отсутствие) в определенных генах, или экспрессия антигенов на клеточных мембранах.

Наиболее успешные таргетные методы лечения используют химические субстанции, нацеленные или преимущественно нацеленные на какой-либо белок или фермент, который несет мутацию или другие генетические изменения, являющиеся специфичными для раковых клеток.

Однако могут быть ситуации, когда, наоборот, наличие мутации предопределяет отсутствие чувствительности опухоли к таргетной терапии.

Например, наличие мутации в гене KRAS, NRAS определяет отсутствие чувствительности опухоли к ингибиторам тирозинкиназ — анти-EGFR препаратам.

Таргетную терапию часто используют вместе с химиотерапией и другими видами лечения рака, однако она может назначаться в виде самостоятельного лечения.

В некоторых случаях назначается комбинированная таргетная терапия (двойная анти-HER2 терапия при раке молочной железы или комбинация ингибиторов BRAF и MEK при лечении BRAF-позитивной метастатической меланомы).

В каких случаях назначают таргетную терапию?

Биология опухоли может быть различной даже при одном и том же типе рака. Поэтому таргетная терапия подбирается индивидуально, в зависимости от молекулярно-генетических характеристик выявленного рака.

Хороший пример – ген KRAS, который кодирует внутриклеточный белок, отвечающий за бесконтрольное деление клеток, устойчивость к апоптозу, метастазирование и процесс образования (ангиогенез) кровеносных сосудов опухоли.

Мутация этого гена, которую выявляют примерно у 40% пациентов с уже диагностированным раком толстой кишки, затрудняет лечение моноклональными антителами.

Для них такие препараты таргетной терапии, как цетуксимаб и панитумумаб неэффективны.

Пациентам с раком толстой кишки разумно пройти обследование на наличие мутации KRAS. В настоящий момент помимо этой мутации определяется ряд других. По мере появления новых мишеней и результатов клинических исследований, профилирование опухолей часто пересматривается в сторону расширения. Это помогает назначить самое эффективное лечение.

Одним из примеров частого и широкого применения таргетной терапии является немелкоклеточный рак легкого. При распространенной болезни ткань исследуется на довольно широкий список мутаций — EGFR, ALK, ROS1, PD-L1, а с недавних пор — на NTRK и MET. Каждая из них определяет высокую чувствительность опухоли к определенной терапии.

В связи с этим, в последнее время традиционная система стадирования если не утрачивает своего решающего значения, то, во всяком случае, значительно дополняется, а лечение рака все чаще определяется не органной принадлежностью, а биологическим подтипом.

Примеры применения таргетной терапии

  • При лечении HER2-положительного рака молочной железы. Этот тип РМЖ (20-30% от всех случаев злокачественных заболеваний молочных желез) связан с гиперэкспрессией белка HER2 (рецептора эпидермального фактора роста 2), который вызывает рост опухолевых клеток. HER2-таргетная терапия проводится с помощью препаратов трастузумаб, пертузумаб, лапатиниб, нератиниб и адотрастумумаб — в зависимости от стадии заболевания и видов лечения, назначавшихся ранее.
  • Пациентам с раком толстой кишки предлагается антиангиогенная терапия, направленная на блокирование процесса ангиогенеза — образования кровеносных сосудов опухоли. Для этих целей могут использоваться ингибиторы ангиогенеза бевацизумаб, регорафениб, зив-афлиберцепт — вместе с химиотерапией или после нее (в качестве терапии второй линии), в зависимости от распространения метастазов. Также при раке толстой кишки (без мутации KRAS) могут быть эффективны ингибиторы эпидермального фактора роста, блокирующие гиперэкспрессию белка EGFR (рецептора эпидермального фактора роста).
  • Примерно у 50% пациентов с диагнозом меланома выявляют мутации в гене BRAF. В таких случаях (при меланоме III и IV стадий и мутациях V600E и V600K в гене BRAF) может проводиться лечение BRAF-ингибиторами дабрафениб и вемурафениб. А также назначаться таргетная терапия MEK-ингибитором траметинибом.

Как проводится таргетная терапия?

Длительность курса лечения и режим вводимых лекарств зависит от типа рака и его стадии, типа таргетной терапии и индивидуальной переносимости пациента.

Довольно часто таргетная терапия проводится до прогрессирования рака или появления непереносимости.

Таргетная терапия может быть как внутривенной (при этом она обычно носит цикличный характер), так и пероральной (прием препаратов может проводиться каждый день).

Эффект таргетной терапии определяется результатами контрольных обследований, который проводятся с определенными временными интервалами (от 4 недель до нескольких месяцев).

Побочные эффекты таргетной терапии

В отличие от химиотерапии, таргетная терапия не наносит существенного вреда здоровым клеткам — ее препараты нацелены на определенные клеточные мишени.

Однако, блокирование некоторых сигнальных путей распространяется на нормальные клетки и приводит к нарушениям их работы. Несмотря на это, таргетная терапия, как правило, переносится лучше, чем традиционная химиотерапия.

Побочные эффекты таргетной терапии зависят от вида вводимого препарата и его дозировки.

Наиболее часто встречаются следующие побочные эффекты:

  • акнеподобные высыпания на коже (угревая сыпь);
  • зуд, покраснение и сухость кожи лица;
  • гиперчувствительность к УФ-излучению;
  • структурные изменения волос и ногтей;
  • выпадение волос на голове;
  • появление трещин на кончиках пальцев рук;
  • покалывание в пальцах рук, онемение;
  • утолщение кожного покрова на пальцах рук и ног;
  • изъявления на слизистой губ, рта;
  • нарушение свертываемости крови и плохое заживление ран;
  • нарушение функции печени;
  • повышенное артериальное давление;
  • боль в суставах;
  • повышенная утомляемость;
  • тошнота;
  • диарея;
  • лихорадка.

Важно понимать, что речь не идет об обязательном проявлении всех перечисленных побочных эффектов, и в каждой конкретной ситуации спектр и тяжесть побочных действий различная.

В случае их возникновения онкологи клиники Рассвет помогут вам снизить неприятные ощущения и предложат все возможные варианты необходимой сопроводительной терапии.

Большинство побочных эффектов таргетной терапии проходят после окончания лечения.

Источник: https://klinikarassvet.ru/vzroslaya-klinika/onkologiya/targetnaya-terapiya/

Вектибикс (панитумумаб) – новое моноклональное антитело к рецепторам эпидермального фактора роста при лечении метастатического колоректального рака

Анти egfr

Вектибикс (панитумумаб) – новое моноклональное антитело к рецепторам эпидермального фактора роста при лечении метастатического колоректального рака

Колоректальный рак (КРР) в настоящее время занимает 3-е место в мире в структуре заболеваемости злокачест- венными опухолями, уступая лишь раку легкого и раку молочной железы.

Примерно у половины пациентов на мо- мент постановки диагноза или позже развивается диссе- минация процесса. Еще 30 лет назад единственным дос- тупным для лечения метастатического КРР (МКРР) препа- ратом был 5-фторурацил (5-ФУ), а средняя продолжитель- ность жизни больных МКРР составляла около 12 мес.

Новые химиотерапевтические препараты, такие как ирино- текан и оксалиплатин, в сочетании с инфузиями 5-ФУ (режимы FOLFIRI и FOLFOX) позволили увеличить этот показатель до 20 мес. С 1990-х годов арсенал химиотерапевта пополняется новым классом противоопухолевых средств – моноклональными антителами.

В настоящее время для лечения МКРР применяются две группы данных препара- тов: угнетающие опухолевый неоангиогенез и блокирующие рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR).

Моноклональное антитело к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF) – бевацизумаб, добавленное к химиотерапии, увеличивает время до прогрессирования и продолжительность жизни по сравнению только с химиотерапией. Другим перспективным направлением является терапия, направленная против EGFR.

EGFR входит в состав семейства трансмембранных ре- цепторов HER, в которое также входят her-2/neu, EGFR3 и EGFR4. Факторами (лигандами), активирующими EGFR, являются трансформирующий фактор роста-а, эпидермальный фактор роста, амфирегулин и эпирегулин.

После взаимодействия лиганда с EGFR происходит его гомо или гетеродимеризация, что приводит к аутофосфорилированию ряда тирозинкиназ.

Далее сигналы каскадно передаются в ядро клетки, регулируя клеточный рост, пролиферацию, ангиогенез, инвазию и метастазирование.

Среди анти-EGFR-антител в настоящее время доступны два препарата: цетуксимаб и панитумумаб (Вектибикс). Основное их отличие заложено в структуре. Так, цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело к EGFR и на 34% состоит из мышиных антител, что может вызывать нежелательную иммунологическую реакцию. Панитумумаб является на 100% человеческим иммуноглобулином G2 (IgG2) и обладает большей аффинностью к EGFR, чем его натуральные лиганды. Меньшая иммуногенность препарата позволила в 3 раза снизить частоту выраженных инфузионных реакций по сравнению с цетуксимабом, а также отказаться от премедикации.

В данной статье будут рассмотрены эффективность и переносимость панитумумаба при терапии МКРР.

Исследования I фазы

Проведены 2 больших исследования I фазы. В одном из них приняли участие 84 пациента с различными резистентными к стандартной терапии опухолями [1]. Часть больных получали препарат в дозе 6 мг/кг каждые 2 нед, другая – 9 мг/кг каждые 3 нед. Среди 11 включенных в исследование больных МКРР отмечены 2 частичные регрессии и 5 стабилизаций.

Основной дозозависимой токсичностью была кожная сыпь. В другом исследовании 96 пациентов получали панитумумаб в дозе 0,01-5 мг/кг еженедельно, 6 мг/кг каждые 2 нед или 9 мг/кг каждые 3 нед [2]. Максимально переносимая доза не была достигнута, основной токсичностью также была кожная сыпь. Среди 39 пациентов МКРР частичные ремиссии зафиксированы у 13%.

Независимо от режима введения фармакокинетика препарата была сходной: концентрации препарата в сыво- ротке не различались, время полужизни составляло 6-8 дней. Выведение панитумумаба, как и нормальных иммуноглобулинов, осуществляется двумя путями: ретикулоэндотелиальной системой или путем связывания с рецепторами.

Не отмечено влияния на фармакокинетику препарата таких параметров, как возраст, пол, раса, функция почек и печени.

В настоящее время наиболее часто применяемой дозой является 6 мг/кг каждые 2 нед. Однако в случае 3-недельных режимов возможна и дозировка 9 мг/кг каждые 3 нед.

Исследования II фазы

Основываясь на обещающей активности панитумумаба в исследованиях I фазы при МКРР, было проведено 3 исследования II фазы. Суммарно в них приняли участие 350 пациентов МКРР, получившие ранее 1-3 линии химиотерапии с включением 5-ФУ, оксалиплатина и/или иринотекана [3-5].

В одном из исследований применялась доза 2,5 мг/кг еженедельно, в двух других – 6 мг/кг каждые 2 нед. Вне зависимости от режима введения эффективность панитумумаба оказалась сходной: частота объективного ответа составила 4-14%, стабилизации – 21-35%.

Медиана времени до прогрессирования была около 8 нед, а медиана продолжительности жизни варьировала в пределах 7,4-10,1 мес. Основной токсичностью была кожная сыпь, отмечен- ная у 95% больных. Реже встречалось поражение ногтей (около 30%) и глаз (8-17%, все степени).

Среди других видов токсичности преобладали диарея (около 25%, включая 1-3% III степени) и гипомагнезиемия (около 10%, включая 3% III степени). При этом частота выраженных инфузион- ных реакций III степени не превышала 1%.

Проанализирована эффективность терапии в зависи- мости от уровня экспрессии EGFR, определяемой иммуно-гистохимически. Оказалось, что эффекты одинаково часто регистрировались как при EGFR+, так и EGFR–опухолях. Время до прогрессирования также не различалось.

Рандомизированные исследования III фазы

Монотерапия в сравнении с симптоматической терапией Первым рандомизированным исследованием панитумумаба, на основании которого он был зарегистрирован в США и Европе, было сравнение его в качестве монотерапии с симптоматической терапией у больных МКРР, полу- чавших ранее фторпиримидины, иринотекан и оксалиплатин. В исследовании участвовали 463 больных с экспрессией EGFR, панитумумаб назначался в дозе 6 мг/кг каждые 2 нед [6]. Основной задачей исследования было улучшение выживаемости до прогрессирования. Назначение панитумумаба достоверно повысило частоту объективных ответов с 0 до 10% (p

Источник: https://netoncology.ru/old/press/articles/655/2051/

Мутации гена EGFR, немелкоклеточный рак легких, диагностика. Разбираемся что к чему

Анти egfr

Рак легкого на сегодняшний день занимает одно из первых мест в мире по уровню смертности среди злокачественных новообразований.

Ежегодно в России от рака легкого погибают около 60 тыс. человек, что составляет 20% от всех умерших от злокачественных заболеваний.

Для рака легкого и других нозоологий характерны генетические нарушения, связанные с циклом деления клеток. Ген EGFR кодирует рецептор эпидермального фактора роста.

При немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) любой гистологии объединенные частоты мутаций EGFR варьируются в диапазоне от 8,4 до 35,9% у постоянных/заядлых курильщиков и от 37,6 до 62,5% у никогда не куривших/изредка куривших пациентов (European Society of Medical Oncology https://oncologypro.esmo.org).

Мутации гена EGFR, связанные с раком легких

EGFR представляет из себя трансмембранный гликопротеин, входящий в семейство рецепторных тирозинкиназ. EGFR влияет на ангиогенез, пролиферацию и увеличение метастатической активности клеток. Наличие ряда мутаций в гене EGFR приводит к димеризации рецептора, фосфорилированию его внутриклеточного тирозинкиназного домена и активации сигнальных путей протеинкиназ.

Фосфорилированные белки, в свою очередь, активируют факторы транскрипции, регулирующие синтез мРНК и белков. Большинство соматических мутаций гена EGFR, обнаруживаемых у больных немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), локализованы в экзонах 18-21, кодирующих тирозинкиназный домен.

Открытие этих мутаций немедленно связали с положительным ответом на терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR.

Наибольший интерес вызывают мутации, связанные с чувствительностью к ингибиторам тирозинкиназы (ИТК). Это делеции в экзоне 19 (del19), которые могут иметь различный размер, замена L858R в экзоне 21, а также мутации, связанные с устойчивостью к ИТК, например, мутация T790M в экзоне 20.

Методы определения мутаций гена EGFR у человека

Одним из первых методов определения соматических мутаций в гене EGFR было секвенирование по Сэнгеру, которое предполагало анализ всей кодирующей области. Однако, этот метод имеет низкую чувствительность (около 20% содержания мутантной ДНК в образце), поэтому были разработаны более чувствительные способы, основанные на прямом анализе мутаций и делеций гена EGFR.

Современные методы анализа соматических мутаций представляют собой либо таргетное секвенирование генов, либо полногеномное/полноэкзомное секвенирование. Однако, необходимо отметить, что это дорогостоящие методы.

В молекулярно-генетических исследованиях используют преимущественно ДНК, выделенную непосредственно из опухолевой ткани.

И хотя операционный материал обычно доступен в виде фиксированного в формалине биопсийного материала (FFPE-блоки), тем не менее, получение качественного биологического материала для анализа требует особых методических подходов.

Поскольку опухоль часто является гетерогенной и имеет различные молекулярно-генетические профили, генетический анализ мутаций в тканях может быть затруднен.

Более того, при НМРЛ EGFR тестирование не проводится у 20% пациентов из-за недоступности или нехватки тканевого материала.

Поэтому наиболее перспективным направлением представляется определение статуса мутаций гена EGFR не только в ткани, но и в циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК), содержащейся в плазме крови, количество которой увеличивается за счёт распада опухолевых клеток.

Это существенно заметно на поздних стадиях заболевания.

Таргетная терапия при лечении рака легких

На сегодняшний день в России доступны EGFR-тесты, которые предназначены для определения статуса мутаций гена EGFR методом ПЦР в реальном времени для пациентов с диагнозом метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) III- IV стадии для определения показаний к таргетной терапии низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназы EGFR. Стоимость таких ДНК тестов в Российских генетических лабораториях начинается от 10 000 рублей.

Клиническая значимость данных тестов состоит в определении показаний к таргетной терапии (направленного лечения) и мониторинга ответа при патологии – метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) III- IV стадии.Алгоритм действий

Возможности применения диагностического тестирования на определение статуса мутаций гена EGFR сводится к следующему алгоритму: определение наличия мутаций, принятие решения о лечении, мониторинг лечения (мониторинг ответа на ингибиторы EGFR).

Перспективами будущей диагностики являются скрининг для ранней диагностики, принятие решения о терапии и мониторинг рецидивов. Таким образом, делается упор на ранний первичный скрининг НМРЛ, равно как и других нозоологий.

Это является одной из главных задач персонализированной медицины при лечении онкологических заболеваний, которая сочетает традиционные методы химиотерапии и таргетные препараты нового поколения для достижения наилучшего возможного результата для пациента.

Сергей Попов, PhD, молекулярный генетик, заведующий отделом неинвазивной пренатальной диагностики генетической лаборатории Медикал Геномикс.

Источник: https://zen.yandex.ru/media/id/5c5bcb5d54a2bb00ac12cc64/mutacii-gena-egfr-nemelkokletochnyi-rak-legkih-diagnostika-razbiraemsia-chto-k-chemu-5e4bf00b199f2d3291f123d1

EGFR-анализ крови: расшифровка, что означает ген EGFR-мутации, сдать анализ на EGFR-мутацию

Анти egfr

Для того чтобы в обществе царили мир и порядок, каждый человек должен соблюдать закон и уважать интересы окружающих. Это правило работает не только в социуме, но и в биологии.

Тело человека, как и любого другого многоклеточного организма, не сможет существовать, если его отдельные клетки не будут подчиняться общим законам.

Каждый житель «многоклеточного государства» должен знать свое место, выполнять определенные функции и помнить, что он — часть единого целого.

Что же заставляет живые клетки позабыть об эгоизме и работать на благо всего организма? Это свойство закодировано в их генетическом коде. Существуют определенные молекулы, белки, которые регулируют клеточную жизнь.

Одна из таких молекул — рецептор эпидермального фактора роста, по-английски — epidermal growth factor receptor, сокращенно — EGFR.

Еще его обозначают как ErbB-1 и HER1.

За открытие этой молекулы в 1986 году получили Нобелевскую премию два ученых — американский биохимик Стэнли Коэн и итальянский биолог Рита Леви-Монтальчини.

Какие функции в организме выполняет рецептор эпидермального фактора роста?

В названии этого белка не случайно есть слово «рецептор». В анатомии рецепторами называют нервные окончания, благодаря которым мы ощущаем прикосновения, тепло, холод, боль и пр. В молекулярной биологии это белок, который находится на поверхности клетки и обеспечивает её «чувствительность» к определенным молекулярным сигналам.

Молекула EGFR как бы пронизывает клеточную мембрану: одна ее часть «выглядывает» наружу, а другая находится внутри клетки.

Когда сигнальная молекула (например, эпидермальный фактор роста) достигает клетки и взаимодействует с EGFR, этот белок активируется и запускает внутри клетки каскад биохимических реакций. В итоге клетка начинает размножаться.

Такой сигнал должен «включаться» строго в определенное время. Его усиление или ослабление грозят серьезными последствиями. Если EGFR недостаточно активен, у человека может развиваться болезнь Альцгеймера.

А чрезмерная активность рецептора приводит к тому, что клетка бесконтрольно размножается — и это может привести к раку. А начинается всё с генов. Белок EGFR становится чрезмерно активен при определенных мутациях.

Из-за одних генетических дефектов этого белка слишком много, из-за других меняется его структура. А итог один — клетки постоянно делятся.

Мутации EGFR и рак

Мутации гена EGFR определяются при разных типах рака, включая злокачественные опухоли легких, головы и шеи, толстой кишки, поджелудочной, молочной железы, яичников, мочевого пузыря, почек и др.

Из-за повышенной активности рецептора эпидермального фактора роста опухолевые клетки быстрее размножаются, агрессивнее вторгаются в окружающие ткани, метастазируют. Усиливается ангиогенез — образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоль.

В общем наличие мутации EGFR в опухолевых клетках ухудшает прогноз для пациента.

Когда ученые поняли, что рецептор эпидермального фактора роста играет роль в развитии рака, возникла идея создать лекарственные препараты, которые могли бы блокировать этот белок. И сегодня такие препараты существуют.

Но нужно понимать, что молекулярно-генетические характеристики и гистологический тип рака — разные и не всегда связанные между собой вещи.

Если взять две одинаковые злокачественные опухоли легких, то в одной активность EGFR может быть повышена, а в другой нет.

Рассматривая опухоль под микроскопом, нельзя сказать, есть ли в ней такие мутации, будут ли в данном случае эффективен препараты из группы блокаторов EGFR. Для этого нужны специальные анализы. И они тоже существуют.

Кому показан анализ на EGFR?

В настоящее время показанием к исследованию является немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в особенности если он представлен аденокарциномой (гистологический тип НМРЛ, который встречается в 40% случаев), в случаях, когда пациенту показано лечение ингибиторами EGFR. Это исследование помогает проверить, будет ли пациент реагировать на терапию.

  • Ингибиторы EGFR эффективны у 80% больных, имеющих мутацию в гене рецептора эпидермального фактора роста. Причем, у некоторых из этих пациентов препараты действуют довольно сильно и в течение длительного времени.
  • При отсутствии данных мутаций ингибиторы EGFR эффективны лишь у 10% пациентов.

Ингибиторы EGFR помогают в течение некоторого времени, в среднем 8 месяцев. Затем развивается резистентность: в злокачественной опухоли происходят новые мутации, и она перестает реагировать на лечение. В этом случае врач может назначить повторный анализ. Для этого нужно снова взять образец опухоли и отправить в лабораторию.

Не все мутации в гене EGFR делают рак чувствительным к ингибиторам рецептора эпидермального фактора роста. Некоторые, напротив, вызывают резистентность. Одна из таких мутаций обозначается как T790M.

Если она обнаружена, применяют препарат, который эффективен в таких случаях — осимертиниб.

Именно из-за мутации T790M злокачественные опухоли чаще всего (в 60% случаев) перестают реагировать на ингибиторы EGFR.

Анализ на мутации в гене EGFR может быть выполнен как отдельно, так и в составе панели, которая также включает исследования других мутаций — в частности, в генах KRAS, ALK, ROS1, BRAF. Это поможет врачу подобрать оптимальную терапию.

Специалисты из Колледжа американских патологов (CAP), Международной ассоциации по изучению рака легких (IASLC) и Ассоциации по молекулярной патологии (AMP) рекомендуют всем пациентам с раком легких, в частности, аденокарциномой, сдавать анализы на наличие генетических мутаций, при которых показано лечение таргетными препаратами, независимо от пола, этнической принадлежности и отношения к курению.

Избыточная активность гена рецептора эпидермального фактора роста, как мы упомянули, встречается и при других типах рака. Но на данный момент анализ рекомендован только при немелкоклеточном раке легкого.

Методы определения статуса мутаций EGFR

Для того чтобы провести анализ на мутации в гене EGFR, нужно провести биопсию — получить образец опухолевой ткани. При этом образец должен быть достаточно большого размера и содержать достаточное количество опухолевых клеток. Поэтому важно, чтобы забор материала проводил опытный врач, который хорошо владеет этим навыком.

Для того чтобы обнаружить мутантный ген EGFR, обычно применяют полимеразную цепную реакцию (ПЦР): метод предполагает создание множества копий ДНК с помощью ферментов.

Когда анализ завершен, лаборатория выдает одно из двух заключений:

  • Результат положительный: обнаружена мутация в гене EGFR, при этом указывают, какая именно.
  • Результат отрицательный: мутация не обнаружена.

На основе этих данных врач (онколог, химиотерапевт) определяется с дальнейшей тактикой лечения.

Методы лечения: ингибиторы EGFR и их эффективность

Ингибиторы EGFR относятся к группе таргетных препаратов. В отличие от классических химиопрепаратов, они действуют прицельно, на определенную молекулу, а не поражают все подряд быстро размножающиеся клетки.

Для лечения рака легкого применяют такие ингибиторы EGFR, как гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева), афатиниб (Гиотриф), бригатиниб (Алунбриг), икотиниб (Конмана). При раке толстой кишки применяют цетуксимаб (Эрбитукс), панитумумаб (Вектибикс).

Ингибиторы EGFR имеют разную химическую структуру, разные механизмы действия, и в зависимости от этого их можно разделить на две большие группы:

  • «Малые молекулы» воздействуют на тирозинкиназу — часть EGFR, которая находится внутри клетки и запускает каскад биохимических реакций при активации рецептора. К этой группе относятся: Тарцева, Иресса, Алунбриг.
  • Моноклональные антитела — аналоги антител, которые работают в составе иммунной системы и защищают организм от инфекций, других патогенов. Они распознают участок EGFR, который находится снаружи клетки, связываются с ним и не дают рецептору активироваться. К этой группе относят Эрбитукс, Вектибикс.

При раке легкого ингибиторы EGFR чаще всего используют на поздних стадиях, отдельно или в сочетании с химиопрепаратами.

Таргетные препараты действуют более прицельно по сравнению с классическими химиопрепаратами, тем не менее, они могут приводить к некоторым побочным эффектам. При применении ингибиторов EGFR чаще всего возникают такие проблемы, как сыпь и инфекции кожи, диарея, потеря аппетита. Более серьезные побочные эффекты встречаются редко.

Гефитиниб (Иресса) в лечении больных с мутацией EGFR

Гефитиниб — таргетный препарат из группы ингибиторов EGFR для лечения немелкоклеточного рака легких в случаях, когда опухоль проросла в окружающие ткани, либо имеются отдаленные метастазы. В 2002 году он был одобрен в Японии, в 2003 году — в США. На данный момент гефитиниб продается более чем в 60 странах мира.

Препарат принимают в виде таблеток, по одной в день. Доказано, что в более высоких дозах гефитиниб не действует более эффективно, но возрастает риск побочных эффектов.

Чем доказана эффективность гефитиниба?

В 2009 году завершилась третья фаза клинического исследования, в котором участвовали пациенты с запущенной аденокарциномой легкого из Восточной Азии. Испытуемых поделили на три группы.

В первой группе лечение проводилось гефитинибом, в двух других — химиопрепаратами карбоплатином и паклитакселом.

В подгруппе пациентов, имеющих мутацию гена EGFR, эффективность гефитиниба оказалась значительно выше.

В Европейской клинике применяются все таргетные препараты, зарегистрированные на территории России, и у нас есть возможность провести молекулярно-генетические исследования, которые помогут выявить мутации и подобрать оптимальную терапию. Свяжитесь с нами, мы знаем, как помочь.

Источник: https://www.euroonco.ru/glossary-a-z/analiz-egfr

Ваше здоровье
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: