Антагонисты мускариновых рецепторов препараты

Содержание
  1. Применение антагонистов мускариновых рецепторов у мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей
  2. Терапия
  3. Механизм действия
  4. Переносимость и безопасность
  5. Сведения об авторах
  6. Мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
  7. Структура
  8. Функции
  9. Проведение нервных сигналов
  10. Антимускариновый эффект что это такое
  11. Использование антихолинергических препаратов при заболеваниях мочевыводящих путей
  12. Нейрофизиология
  13. Показания
  14. Антимускариновые препараты
  15. Антагонисты мускариновых рецепторов
  16. Большая Энциклопедия Нефти Газа
  17. Фармакология никотиновых рецепторов
  18. Клиническая фармакология мускарина
  19. Физико-химические свойства
  20. Фармакология мускарина
  21. Мускариновый синдром
  22. Заключение
  23. Список литературы:
  24. Мускариновые рецепторы в наибольшем числе встречаются в
  25. Общие сведения [ править | править код ]
  26. Структура [ править | править код ]
  27. Классификация [ править | править код ]

Применение антагонистов мускариновых рецепторов у мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей

Антагонисты мускариновых рецепторов препараты

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) является повсеместно распространенным хроническим заболеванием. По данным исследований, симптомы ГАМП отмечают приблизительно 100 млн людей во всем мире.

Первой линией лечения ГАМП в настоящее время являются препараты, блокирующие связывание ацетилхолина с мускариновыми рецепторами, находящимися в стенке мочевого пузыря, т.е.

М-холиноблокаторы, представителем которых является солифенацин.

Зевесин® (солифенацин) – современный препарат для лечения ГАМП у мужчин и женщин. Препарат снижает количество эпизодов ургентности, число эпизодов недержания мочи и частоту мочеиспускания, а также достоверно улучшает качество жизни пациентов и удовлетворенность лечением.

До настоящего времени симптомы со стороны нижних мочевых путей (СНМП) у пожилых мужчин всегда считали прямо или косвенно связанными с наличием доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Однако иногда бывает трудно или невозможно провести непосредственную связь между СНМП и ДГПЖ.

Последние научные данные и разработки свидетельствуют о том, что не все симптомы со стороны мочевого пузыря обязательно связаны с предстательной железой, но могут быть вызваны поражением самогó мочевого пузыря (гиперактивность детрузора – синдром гиперактивности мочевого пузыря – ГАМП) и помощь пациентам нужна при СНМП, а не при ДГПЖ.

ГАМП является повсеместно распространенным хроническим заболеванием. По результатам проведенных эпидемиологических исследований, распространенность данной нозологии в США и Европе составляет в среднем от 12% до 17%. Приблизительно 100 млн людей во всем мире имеют симптомы ГАМП.

Международное общество по удержанию мочи (International Continence Society – ICS) в 2002 г. предложило его новое определение: «ургентность с ургентным недержанием мочи или без наличия такового, обычно сопровождающееся учащенным мочеиспусканием и ноктурией».

ГАМП не может быть диагностирован при отсутствии ургентности, и это свидетельствует о том, что ургентность, определяемая ICS как «внезапный сильный труднопреодолимый позыв на мочеиспускание», является единственным обязательным симптомом заболевания и играет ведущую роль в его клинической картине.

Широко известно, что различные патологические состояния могут проявляться схожими с ГАМП-симптомами, что требует их исключения перед установлением диагноза «гиперактивный мочевой пузырь».

Терапия

До начала любой терапии всем мужчинам с СНМП следует пройти обязательное обследование для выявления осложнений и их лечения. Часто при СНМП у мужчин не бывает значимых жалоб. В этом случае на начальных этапах допустимо не проводить лекарственную терапию.

Пациенту назначают динамическое наблюдение, которое включает в себя психологическую поддержку, периодическое обследование, рекомендации относительно образа жизни. Однако в случае прогрессирования заболевания или выраженности симптомов необходима фармакотерапия.

Первой линией лечения ГАМП в настоящее время являются в основном препараты, блокирующие связывание ацетилхолина с мускариновыми рецепторами, находящимися в стенке мочевого пузыря, Таковыми являются М-холиноблокаторы, которые на украинском рынке представлены следующими видами действующих веществ: оксибутинин, толтеродин, солифенацин.

В США и Западной Европе, кроме описанных выше средств, используют троспиум, дарифенацин, фезотеродин.

В Украине самым современным средством, применяемым для терапии ГАМП, является солифенацин, который представлен преператом Зевесин® производства компании Зентива в составе Санофи.

Механизм действия

Основной нейротрансмиттер в мочевом пузыре – ацетилхолин, который может стимулировать мускариновые рецепторы (М-холинорецепторы) на поверхности гладкомышечных клеток детрузора.

Однако мускариновые рецепторы плотно располагаются не только на гладкомышечных клетках, но и на клетках других типов, например, на эпителиальных клетках слюнных желез, уротелиальных клетках мочевого пузыря, нервных клетках периферической и центральной нервной системы.

У человека различают 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1–М5), из которых подтипы М2 и М3 представлены в основном в детрузоре. Хотя 80% мускариновых рецепторов относятся к подтипу М2, а 20% – к подтипу М3, все же очевидно, что у здорового человека только рецепторы типа М3 участвуют в сокращении мочевого пузыря.

Роль рецепторов М2 пока остается неизученной. Тем не менее при обследовании мужчин с ГАМП и в опытах на животных с нейрогенным мочевым пузырем или обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря выявлено, что рецепторы М2 участвуют и в сокращении гладкомышечных клеток.

Детрузор иннервируют парасимпатические нервы, происходящие из боковых столбов кресцового отдела спинного мозга на уровне S1–S4, функцию этих столбов регулируют супраспинальные центры мочеиспускания. Кресцовый центр мочеиспускания связан с мочевым пузырем тазовыми нервами, выделяющими ацетилхолин после деполяризации.

Ацетилхолин стимулирует постсинаптические мускариновые рецепторы, что приводит к регулируемому G-белком выделению кальция в саркоплазматической сети, открытию кальциевых каналов на клеточной мембране и, в итоге, к сокращению гладкомышечных клеток.

Благодаря подавлению мускариновых рецепторов антагонистами мускариновых рецепторов снижается их стимуляция и поэтому уеньшается сокрашение клеток мочевого пузыря.

Солифенацин избирательно блоки­рует мускариновые М3-рецепторы, проявляя небольшую аффинность к другим типам мускариновых рецеп­торов или вовсе не взаимодействуя с ними.

Эффективность

Антагонисты мускариновых рецепторов ранее применяли в основном у женщин, так как считалось, что СНМП вызваны поражением мочевого пузыря только у женщин и, следовательно, их следует лечить препаратами, воздействующими на мочевой пузырь. А мужчин следует лечить простатоспецифичными препаратами. Однако установлено, что существенное влияние на развитие императивных позывов, частоту позывов к мочеиспусканию оказывает не пол пациента, а возраст.

В дополнительном анализе результатов открытых исследований среди 2250 взрослых мужчин с симптомами ГАМП без обструкции выходных отделов мочевого пузыря оценивали эффективность антихолинергических препаратов в качестве монотерапии. Максимальная длительность испытания составляла 25 нед, однако большинство испытаний продолжалось 12 нед.

В исследовании с применением солифенацина дневная частота мочеиспускания, ноктурия, ургентное недеожание и показатели IPSS после 12–25 нед терапии были значительно снижены по сравнению с исходными показателями.

В исследовании при неэффективности альфа-блокаторов каждый ответ в опроснике IPSS свидетельствовал об улучшении результатов во время лечения солифенацина независимо от симптомов нарушения мочеиспускания.

Переносимость и безопасность

Переносимость солифенацина в дозе 5 и 10 мг в сутки в сравнении с плацебо неоднократно исследовалась. Обращает на себя внимание согласованность, однородность и сопоставимость данных, полученных в ходе исследований.

По данным международных многоцентровых исследований при приеме солифенацина наиболее часто регистрировали следующие побочные эффекты: сухость во рту, реже запоры и снижение четкости зрения.

Частота возникновения сухости в ротовой полости в группе принимавших 5 мг солифенацина статистически не отличалась от таковой в группе плацебо и составила 7,7% и 2,3% соответственно. Причем тяжелых проявлений побочных реакций в ходе исследований не было.

По данным личного наблюдения, которые совпадают с данными литературы, Зевесин® обычно хорошо переносится. Неблагоприятные эффекты вследствие приема препарата возникают в виде сухости во рту (16%), запора (до 4%), проблем при мочеиспускании (до 2%), ринофарингита (до 3%), головокружения (до 5 %). Нежелательные явления были легкой степени выраженности.

Антимускариновые препараты могут также быть рекомендованы мужчинам со слабовыраженной или умеренной обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря, вызванной ДГПЖ.

Несмотря на большое количество публикаций, свидетельствующих о безопасности данной терапии, существует некоторая настороженность относительно назначения М-холиноблокаторов у мужчин, которая связана с возможностью ослабления мочевого пузыря и развитию острой задержки мочи.

Однако, по данным мета-анализа, в котором обобщены результаты 19 исследований по применению М-холиноблокаторов у мужчин с ДГПЖ на протяжении 15 лет, риск развития острой задержки мочи у пациентов, получавших М-холиноблокаторы, составил 0,8%, а у контрольной группы без лечения – 0,6%.

Наиболее перспективным направлением можно считать комбинированную терапию М-холиноблокаторов и α-адреноблокаторов. Их совместное применение обусловлено разными точками приложения: α-адреноблокаторы эффективно устраняют инфравезикальную обструкцию, а М-холиноблокаторы способны уменьшить выраженность ирритативных расстройств.

Солифенацин (Зевесин®) рекомендуется назначать по 5 мг в течение 4 нед. Затем необходимо оценить эффективность и переносимость препарата. После этого дозу препарата Зевесин® можно оставить прежней или увеличить до 10 мг. Достоинством препарата является возможность варьирования различных доз в зависимости от степени тяжести, а также удобство применения.

Прием препарата Зевесин® прежде всего уменьшает проявление кардинального симптома ГАМП – ургентности, а также снижает количество эпизодов мочеиспускания и способствует увеличению функциональной емкости мочевого пузыря, что выражается в увеличении объема выделенной мочи за один акт мочеиспускания. Благодаря своему селективному воздействию на мускариновые рецепторы мочевого пузыря солифенацин вызывает минимальное количество побочных эффектов. Зевесин® также достоверно улучшает качество жизни пациента, его удовлетворенность лечением, вызывает желание продолжить терапию.

Сведения об авторах

Волицкая Наталья Владимировна – ГУ «Украинский государственный НИИ медико-социальных проблем инвалидности МЗ Украины», 49027, г. Днепропетровск, пер. Советский, 1а

Мокров Константин Николаевич – МСЧ № 6, 49008, г. Днепропетровск, ул. Титова, 29

Калинина Наталья Ярославовна – городская клиническая больница ГКБ № 4, 49008, г. Днепропетровск, ул. Ближняя, 31

Источник: http://sexology.com.ua/nashi-publikatsii/primenenie-antagonistov-muskarinovyh-retseptorov-u-muzhchin-s-simptomami-nizhnih-mochevyvodyaschih-putey.html

Мускариновых ацетилхолиновых рецепторов

Антагонисты мускариновых рецепторов препараты

Мускариновые рецепторы представляют собой (вместе с никотиновыми) один из двух классов ацетилхолиновых рецепторов.

Этот класс рецепторов селективно активируется алкалоидом мускарином из гриба Мухомор красный (Amanita muscaria), и блокируется алкалоидами красавки — такими как атропин и скополамин.

Мускариновые рецепторы участвуют в проведении ацетилхолин-зависимых нервных сигналов в синапсах ЦНС, автономных ганглиев, гладкой мускулатуры и других систем, обладающих парасимпатическая иннервация.

Мускариновые рецепторы являются представителями семьи рецептрив, связанных с G-белками. С 1986 по 1990 год было выделено генетические последовательности, кодирующие несколько типов мускариновых рецепторов (в среднем 5, обозначаемых сочетаниями М2-М5).

Разница между этими типами заключается в распределении в организме, фармакологических свойствах и путях передачи нервного сигнала.

Такая гетерогенность повышает вероятность селективного возбуждения мозга и других органов; соответственно, фармакология мускариновых рецепторов является объектом интенсивных исследований.

Структура

Мускариновых рецепторов любого типа состоит из единого полипептидной цепи длиной 440-540 остатков аминокислот, из внеклеточного N-концом и внутриклеточным С-концом.

Гидропатический анализ аминокислотной последовательности обнаружил семь отрезков длиной 20-24 остатки, которые формируют спиралевидные структуры, пронизывающие клеточную мембрану нейрона. Аминокислотная последовательность в этих отрезках очень консервативной (более 90% совпадение) во всех пяти типов мускариновые рецепторы.

Между пятым и шестым доменами, пронизывающие мембрану, находится большая внутриклеточная петля, очень вариативной по своему составу и размеру в различных типов рецептора.

На третий внутриклеточной петли, а также на С-конце рецепторной молекулы, расположенные несколько последовательных отрезков, на которых происходит фосфориляция при передаче нервного импульса.

Остатки цистеина, один из которых расположен вблизи третьего трансмембранного сегмента, а другой — в середине второй внеклеточного петли, связанные дисульфидной мостиком. В работе Zeng and Wess (2000) было показано, что мускариновые рецепторы типа М3 образуют на поверхности нервной клетки связаны дисульфидными мостиками димеры. На внеклеточного N-терминальном домене обнаружено от двух до четырех (в зависимости от типа рецептора) мест N-гликозиляции, благодаря которым до 25% массы рецептора могут составлять олигосахариды.

Благодаря мутационном анализа были выявлены участки на рецепторной молекуле, вовлечены в процесс связывания лиганда и G-белков. Ацетилхолин связывается с участком, находящимся в складке, сложившейся спирально закрученными трансмембранными доменами.

Остаток аспартата в третьем трансмембранном домене участвует в ионной взаимодействия с четвертичным азотом ацетилхолина, в то время как последовательности остатков тирозину и треонина, расположенные в трансмембранных сегментах примерно на трети расстояния от поверхности мембраны, формируют водородные связи с мускарином и его производными. Согласно результатам фармакологических исследований, сайт связывания антагонистов перекрывает сайт, с которым связывается ацетилхолин, но в дополнение привлекает в свой состав гидрофобные участки белковой молекулы рецептора и окружающей клеточной мембраны. Мускариновые рецепторы, кроме того, содержат сайт (или сайты), благодаря которым происходит аллостерический регуляция рецепторной ответы большим количеством соединений, в частности галамином, который снижает степень дисоциации холинергических лигандов. Сайт связывания галамину включая шестой трансмембранный домен, а также третьего внеклеточного петлю.

Большое количество участков данного рецептора участвует во взаимодействии с передающими G-белками.

Это особенно касается структур второй внутриклеточной петли и N- и С-терминальных отрезков третьей внутриклеточной петли.

Десенситизация мускариновых рецепторов, вероятно, вызывает фосфориляции треониновых остатков на С-терминальном отрезке рецепторной молекулы, а также на нескольких участках третьего внутриклеточной петли.

Функции

Мускариновые рецепторы несут целый набор различных физиологических функций. В частности, они представлены в автономных ганглиях и постганглиозних волокнах, отходящих от этих ганглиев в органы — мишеней.

Таким образом, мускариновые рецепторы оказываются вовлеченными в передачи и модуляции таких парасимпатических эффектов, как сокращение гладкой мускулатуры, расширение сосудов, снижение частоты сокращения сердца, и секреция в железах.

В ЦНС холинергические волокна, в состав которых входят интернейронов с мускариновыми синапсами, локализованные в коре головного мозга, ядрах ствола мозга, гиппокампе, стриатуме и в меньшем количестве — во многих других регионах.

Центральные мускариновые рецепторы наносят влияние на регуляцию сна, внимания, обучения и памяти.

Менее важными функциональными характеристиками данных рецепторов является участие в регуляции движений конечностей, анальгезии и регуляции температуры тела.

Рецепторы типа М2 и М4 могут встречаться на пресинаптических мембранах и регулировать высвобождение медиатора в синапсе; но в основном мускариновые рецепторы типов М2 и М4 является постсинаптическими.

Рецептры типа М1 участвуют в регуляции проведения калиевых каналов, агонист-индуцированных судом, и в подавлении медленных, вольт-независимых кальциевых токов.

Рецепторы типа М2 участвуют в формировании явления брадикардии, сокращении гладкой мускулатуры желудка, мочевого пузыря и трахеи. Рецепторы типа М3 приобщаются к секреции слюны, сокращении зрачков и сокращении желчного пузыря.

Рецепторы типа М4 вовлечены в процессы регулирования некоторых аспектов локомоторной активности (включая модуляцию моторных эффектов дофамина).

Проведение нервных сигналов

Мускариновые рецепторы способны изменять активность клеток, на которых они расположены, с помощью большого количества путей передачи сигнала.

Активация биохимических путей передачи нервного импульса происходит в зависимости от природы и количества рецепторного подтипа, эффекторных молекул, а также протеин-киназ, что экспрессируются в данной ткани и возможности взаимного влияния между различными цепями передачи нервных сигналов.

Нечетные номера рецепторных подтипов, М1, М3 и М5, эффективно взаимодействуют с коклюш токсин — нечувствительными G-белками семьи Gq / G11, стимулируя фосфолипазу С (β-подтип). Фосфолипаза С высвобождает вторичный мессенджер, диацилглицерол и инозитол-трифосфат, с фосфатидилинозитолу.

Диацилглицерол активирует протеинкиназы С, в то время как инозитол-трифосфат высвобождает Са 2+ из внутриклеточных резервуаров. Парные номера рецепторных подтипов ингибируют аденизат-циклазы, привлекая к этому процессу G-белки подтипа Gi.

Эта простая классификация была недавно расширена благодаря открытию передающих путей, к которым привлечены дополнительные протеины, включая βγ-субъединицы G-белков, а также вторичные эффекты взаимодействия между различными путями передачи сигнала.

Стиимуляция мускариновых рецепторов активирует большое количество как деполяризующих, так и гиперполяризующий токов благодаря прямым и косвенным механизмы влияния. В общем, мускарин-чувствительная передача сигналов регулируются с помощью агонист-индуцированной фосфориляции (Lee et al., 2000; Roseberry and Hosey, 2001; Schlador et al., 2000).

В то же время мыши, в организме которых наблюдается дефицит киназы-5 рецепторов, сопряженных с G-белками, демонстрируют повышенную-чувствительность к мускарину Gaineldinov et al., 1999).

Источник: https://info-farm.ru/alphabet_index/m/muskarinovykh-acetilkholinovykh-recept.html

Антимускариновый эффект что это такое

Антагонисты мускариновых рецепторов препараты

» Разное » Антимускариновый эффект что это такое

Прототипом антимускариновых препаратов являются алкалоиды беладонны , такие как атропин , скополамин и гиосциамин .

Диффузный холинергический антагонизм и короткий период полувыведения обеспечили развитие синтетических антимускариновых препаратов с более специфическим сходством к различным подтипам рецепторов, минимальными побочными эффектами и продолжительным действием. Антимускариновые препараты, используемые в ветеринарной медицине, приведены в табл. 1(cat23) .

Пропантелин ( про-бантин , Roberts) является широко распространенным синтетическим четвертичным аммонийным соединением, который используют для расслабления мочевого пузыря. По силе он сходен с атропином.

Этот препарат увеличивает вместимость мочевого пузыря и подавляет рефлекс опорожнения у здоровых людей, что приводит к увеличению объема мочи до первого сокращения, тем самым повышая общую вместимость мочевого пузыря и уменьшая амплитуду непроизвольных сокращений у людей с неврологической дисфункцией мочевого пузыря.

В ветеринарной медицине пропантелин рекомендуют для лечения недержания побуждения, которое характеризуется неприемлемым мочеиспусканием, поллакиурией и недержанием мочи у собак.

В одном исследовании пропантелин назначали (7,5 мг перорально каждые 8 часов) колли с несостоятельностью уретры и идиопатической нестабильностью мышцы-сжимателя, для другой собаки этот препарат был эффективен только частично. Рекомендуемой начальной дозой для собак является 7,5-15 мг перорально каждые 12 часов, иногда требуется общая доза 30 мг каждые 8 часов.

Пропантелина бромид также рекомендуется для симптоматического лечения необструктивного заболевания мочевыводящих путей у кошек.

В одном небольшом исследовании было, однако, отмечено, что пропантелин (7,5 мг на кошку 1 раз п/о) не ускорил снижения клинических симптомов по сравнению с плацебо.

У кошек пропантелин (5-7,5 мг на кошку п/о) оказывает продолжительное действие, и дополнительные дозы могут не потребоваться еще 2-3 дня.

Оксибутинина хлорид ( дитропан , ALZA Corporation) и дицикломина гидрохлорид ( бентил или бентилол , Marion Merrell Dow) являются антимускариновыми и спазмолитическими веществами, структурно сходными с пропантелином.

У этих препаратов меньшая антимускариновая активность, чем у атропина и пропантелина, но они обладают сходным с папаверином расслабляющим действием на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного и мочеполового тракта.

Оксибутинин также обладает местным обезболивающим и антигистаминным действием на мочевыводящие пути, и его действие похоже на действие пропантелина у людей. Внутрипузырное введение оказалось очень эффективным для собак и людей с непереносимостью перорального назначения препарата.

Этот путь введения связан с минимальными побочными эффектами, но вряд ли его можно применять в обычной ветеринарной практике. Оксибутинин продолжительного действия ( дитропан XL , ALZA Corporation) и более урологически селективный антагонист мускариновых рецепторов – толтеридина тартрат ( денрол , Pharmacia and Upjohn) недавно были введены в гуманной медицине.

Оксибутинин (0,5 мг перорально каждые 12 часов) приводит к устранению недержания мочи, связанного с нестабильностью сжимателя, обусловленной лейкемией кошек . Увеличение порогового объема и давления было зафиксировано с помощью цистометрии.

Устранение недержания мочи и улучшение уродинамических параметров также было зафиксировано у двух собак с идиопатической нестабильностью сжимателя. У одной собаки, которую прежде лечили пропантелином , наблюдалось только частичное исчезновение недержания.

Автор считает оксибутинин эффективным для лечения зафиксированной и предполагаемой нестабильности сжимателя, рефрактерного недержания мочи, для молодых собак с мочеполовыми нарушениями и компромиссной вместимостью мочевого пузыря.

Оксибутинин продают в таблетках по 5 мг и в виде сиропа с концентрацией 1 мг/мл.

Для кошек и собак эффективна общая дозировка 0,5-1,0 мг перорально каждые 8-12 часов, для средних и крупных собак нужна дозировка 1,25-3,75 мг/собаку перорально каждые 8-12 часов.

Для молодых животных интервалы между применениеми должны быть больше. Высокие дозы, которые рекомендуют, повсеместно, не требуются и могут быть даже опасны.

Имипрамин ( тофранил , Geigy) является трициклическим антидепрессантом с разнообразным действием на мочевыводящие пути. Трициклические антидепрессанты обладают антихолинергическим, антигистаминным и адренергическим действием, а также расслабляющим мышцы, седативным и обезболивающим свойствами.

Антихолинергическое и небольшое стимулирующее действие на альфа- и бета-адренергические рецепторы облегчает накопление мочи. На сжиматель они оказывают прямое и сильное ингибирующее действие, которое может быть обусловлено антагонизмом к ионам кальция, блокадой норэпинефрина и местным обезболиванием.

Трициклические антидепрессанты рекомендуют для лечения женщин с недержанием побуждения и стрессовым недержанием мочи . Имипрамин также используют для лечения детей с функциональным энурезом и некоторых пациентов с фиброзным и плохо растяжимым мочевым пузырем. Иногда этот препарат используют для лечения недержания мочи у собак.

Рекомендуемая доза – 5-20 мг/собаку перорально каждые 12 часов и 2,5-5 мг/кошку перорально каждые 12 часов. Хотя клинический опыт использования имипрамина не зафиксирован, пробное лечение назначают, когда другие препараты оказываются неэффективными.

В законченном автором исследовании оксибутинин (2,5 мг перорально каждые 8 часов), дицикломин (10 мг перорально каждые 8 часов) и имипрамин (10 мг перорально каждые 8 часов) назначали 12 здоровым собакам породы бигль (весом от 9 до 12 кг). Сравнивали цистометрические параметры и профиль уретрального давления до и после лечения различными препаратами.

При цистометрии солевым раствором значения порогового объема и отношение порогового объема к весу тела после применения дицикломина были слегка выше, чем до лечения и после применения оксибутинина и имипрамина (значение порогового объема и отношение порогового объема к весу тела в первом случае – 5,3 и 5,4 мл/кг, во втором случае и перед лечением – 4,2 и 3,7 мл/кг).

Подобным образом сход фазы наполнения (измерение растяжимости и эластичности мочевого пузыря) был меньше после назначения дицикломина (31,1 см и относительное значение 22,5 см Н20/дл после дицикломина, и 53,9 и 54,9 см Н2О/дл до лечения). Сравнимый, но более сглаженный эффект наблюдался при цистометрии углекислым газом.

При изучениях дозировки не было отмечено значительных расхождений в цистометрических параметрах после лечения оксибутинином и имипрамином и до лечения. Максимальные значения давления уретрального закрытия после лечения оксибутинином и имипрамином сук породы бигль были слегка ниже, чем у кобелей.

Не было отмечено никакой значительной реакции уретры после назначения дицикломина. Расхождения этих параметров внутри контрольных групп не позволили оценить значение этих результатов, однако цистометрический метод слишком грубый инструмент, чтобы оценить нюансы действия антимускариновых препаратов на здоровых собак.

Более явные результаты можно ожидать при использовании этих препаратов для больных собак. Имеет смысл продолжать дальнейшие исследования действия дицикломина, тем более, что его стоимость в 2-4 раза ниже оксибутинина.

Эмепрониума бромид ( цетиприн , Kabi-Vitrum) является антихолинергическим препаратом, действующим на ганглионные и эффекторные клетки. Этот препарат не продают в Северной Америке, но его можно найти в Европе.

Данный препарат назначали 21 суке с недержанием мочи, которое не поддавалось повторной гормональной терапии. Только у 6 из 21 собаки наблюдалось явное улучшение, у 3 собак улучшение было временным.

Улучшение также наблюдалось у 2 собак с нестабильностью сжимателя и у одной собаки с подозрением на недержание мочи.

Флавоксат ( уриспар , SmithKline Beecham) является другим релаксантом гладкой мускулатуры с некоторым местным обезболивающим действием, похожим на действие оксибутинина и дицикломина.

Флавоксат менее эффективен, чем другие мышечные релаксанты мочевыводящих путей, но он имеет слабое антимускариновое действие.

Этот препарат используют в основном для снятия болезненности и дизурии при заболеваниях мочевыводящих путей.

Использование антихолинергических препаратов при заболеваниях мочевыводящих путей

Антихолинергические препараты иногда используют при лечении нарушений мочевыводящих путей, связанных с частым мочеотделением, внезапным мочеотделением, недержанием мочи и болями. Эти рекомендации дают на основании холинергического действия на сократимость мочевого пузыря.

Если уменьшить чрезмерную сократимость мочевого пузыря, можно ожидать нормального накопления и удержания мочи.

В данной статье суммирована информация по холинергической фармакологии, а также показания, действие, побочные эффекты и сведения по ветеринарному использованию антихолинергических препаратов.

Нейрофизиология

По своему действию антихолинергические препараты конкурируют с ацетилхолином в преганглиях нервных окончаний мозгового вещества надпочечников и в симпатических и парасимпатических вегетативных ганглиях (никотиновых рецепторах), а также там, где постганглии нервных волокон парасимпатической вегетативной нервной системы (мускариновые рецепторы) иннервируют окончания. Ацетилхолин также является главным нейротрансмиттером в соматических нейромышечных соединениях и в некоторых частях центральной нервной системы (никотиновых рецепторах). В обычных дозах антихолинергические препараты действуют главным образом как конкурентные ингибиторы мускариновых рецепторов, и их чаще называют антимускариновыми препаратами (рис. 1). Таким образом, их основное действие направлено на клетки-эффекторы парасимпатической нервной системы, но может наблюдаться и дополнительное физиологическое действие из-за их влияния на холинергическую передачу по всему организму.

Рис. 1. Схема парасимпатической иннервации мочевого пузыря и области действия
антимускариноных и спазмолитических препаратов

В мочевыводящих путях парасимпатические импульсы передаются через половой нерв в ганглий стенки мочевого пузыря и в мускариновые рецепторы в гладкой мышце-сжимателе (рис. 1). Во время нормального накопления мочи парасимпатический сигнал подавляется, благодаря чему мочевой пузырь медленно наполняется.

Минимальные изменения внутрипузырного давления или колебания сенсорной активности развиваются до достижения порогового объема. В это время может произойти сознательное опорожнение мочевого пузыря или оно будет подавлено до подходящего момента.

Для эффективного накопления мочи необходимы целостный контроль центральной нервной системы, адекватная растяжимость и аккомодация мышцы-сжимателя и адекватное сопротивление началу опорожнения.

Антимускариновые препараты, многие из которых обладают спазмолитическим и обезболивающим действием, применяются для облегчения накопления мочи, потому что они действуют путем блокирования сокращающих реакций на действие ацетилхолина и облегчают расслабление мышцы-сжимателя.

Показания

Показаниями для назначения антимускариновых препаратов являются непроизвольные сокращения мыщцы-сжимателя, при которых рефлексы данной мышцы запускаются малым объемом мочи в мочевом пузыре или давлением.

Причинами гиперсократимости мочевого пузыря могут быть невропатические нарушения (гиперрефлексия мыщцы-сжимателя), воспалительные или раздражающие нарушения (сенсорная гиперрефлексия) и идиопатические нарушения (нестабильность мыщцы-сжимателя).

При гиперактивном сжимателе непроизвольные сокращения не могут подавляться, что приводит к ощущению позыва и просачиванию небольшого количества мочи. С клинической точки зрения гиперсократимость мочевого пузыря проявляется в недержании мочи и поллакиурии.

Недержание мочи может быть сходно с остаточным перемежающимся недержанием, наблюдаемым при уретральной дисфункции или связанным с изменением положения тела (вставанием, ходьбой или прыжками). Часто очень трудно определить, было ли опорожнение мочевого пузыря сознательным или непроизвольным.

Нестабильность сжимателя или пороговый объем можно зафиксировать при помощи цистометрии, когда внутрипузырное давление измеряется во время наполнения мочевого пузыря. Синдром снижения накопительной функции мочевого пузыря, при котором снижены вместимость и аккомодация мочевого пузыря, но не зафиксированы непроизвольные сокращения, также может быть отдельным клиническим случаем, приводящим к перемежающемуся недержанию мочи.

Антимускариновые и спазмолитические препараты также используют для симптоматического облегчения болезненных и раздражающих состояний мочевого пузыря, включая инфекцию мочевыводящих путей, неоплазию мочевыводящих путей, фиброз мочевого пузыря и идиопатическое заболевание мочевыводящих путей у кошек. При большинстве этих заболеваний главное значение имеет лечение основного нарушения, а антимускариновые препараты имеют минимальную эффективность.

Антимускариновые препараты

Прототипом антимускариновых препаратов являются алкалоиды беладонны, такие как атропин, скополамин и гиосциамин.

Диффузный холинергический антагонизм и короткий период полувыведения обеспечили развитие синтетических антимускариновых препаратов с более специфическим сходством к различным подтипам рецепторов, минимальными побочными эффектами и продолжительным действием. Антимускариновые препараты, используемые в ветеринарной медицине, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы и режимы применения антимускариновых препаратов

Источник: https://firstdone.ru/raznoe/antimuskarinovyj-effekt-chto-eto-takoe.html

Антагонисты мускариновых рецепторов

Антагонисты мускариновых рецепторов препараты

Холинергические антагонисты – это лек. средства, которые блокируют действие ацетилхолина на:

  • центральные и периферические мускариновые рецепторы
  • никотиновые рецепторы в нервно-мышечных синапсах
  • никотиновые рецепторы в нервных ганглиях.

Типы холинергических антагонистов:

1).Антимускариновые (М-холинолитики, парасимпатолитики)

2).Антиникотиновые (Н-холинолитики)

-ганглиоблокаторы (напр. триметафан)

-нервно-мышечные блокаторы (миорелаксанты, курареподобные средства).

Мускариновые блокаторы

Мускариновые блокаторы (М-холинолитики, парасимпатолитики) – блокируют действие парасимпатической нервной системы на органы-мишени.

Механизм действия: блокада является обратимой и снимается повышенной концентрацией ацетилхолина или других мускариновых агонистов (конкурентная блокада).

Выделяют неспецифические (действуют на все типы мускариновых рецепторов, например, атропин) и специфические блокаторы (действуют на определённый вид М-холинорецепторов, например, пирензепин действует на М 1 – ХР).

Тканевая чувствительность к действию мускариновых блокаторов различна:

  • высокая – слюнные и потовые железы, гладкая мускулатура бронхов
  • средняя – гладкая мускулатура, сердце
  • низкая – париетальные клетки желудка (секреция HCl)

Группы антимускариновых средств:

1).Третичные амины – легко проходят через мембраны, проникают в ЦНС.

А. Атропин. Является прототипом антимускариновых средств. Содержится в Atropa belladonna и Datura stramonium. В эпоху итальянского ренесанса расширенные зрачки были модны, и экстракты растения использовались как косметические глазные капли. С тех пор и пошло название Belladonna.

Фармакокинетика:

  • липидорастворим и легко проходит через липидный бислой мембран
  • проникает в ЦНС
  • используется в офтальмологии и для лечения паркинсонизма
  • быстро всасывается при введении перорально и путём закапываения в глаза
  • Т 1/2 = 2 часа.

Механизм действия. обратимо связывается с мускариновыми холинорецепторами и блокирует парасимпатические эффекты.

Большая Энциклопедия Нефти Газа

Страница 1

Ацетилхолиновый рецептор регулирует ионную проницаемость постсинаптической мембраны, вероятно, посредством кон-формационного изменения рецепторного белка.

Агонисты и антагонисты никотинового ацетилхолинового рецептора.

Ацетилхолиновый рецептор представляет собой интегральный мембранный белок, асимметрично ориентированный в пост-синатггической мембране. Поскольку агонисты или антагонисты при внутриклеточном введении не вызывают ответной реакции.

Роль мускаринового ацетилхолинового рецептора не ограничивается регуляцией каналов для ионов щелочных металлов, но, как мы уже показали в гл. Молекулярная и функциональная связь этих наблюдений еще неясна.

Фармакология никотиновых рецепторов

И чтобы раз и навсегда закрыть вопрос об агонистах никотиновых рецепторов.

Рецептор – это в общем случае любая молекула, на которую направлено действие того или иного химического агента. В частном случае, который чаще всего и подразумевается, рецептор – это большая молекула, часть клетки, которая воспринимает действие химического агента и передаёт полученный сигнал далее куда надо.

Агонист – это химический агент, который воспроизводит действие природного лиганда, т. е. вещества, которое в естественных условиях “садится” на рецептор, чем запускает цепочку нужных организму событий.

Антагонист – это химический агент, который “садится” на рецептор и блокирует действие агониста. Т. е. рецептор переходит в состояние “занято” и не может передавать сигналы от агониста далее в нужном направлении.

На самом деле не всё так просто, есть антагонисты, которые на самом деле ещё и парциальные (частичные) агонисты. Есть ещё всякие аллостерические модификаторы. но это вы и без меня в учебнике прочитаете, если захотите, конечно.

Нас сейчас интересуют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы. Почему интересуют и почему никотиновые – тут и тут. Но для начала – чуть-чуть векипедийно обо всех ацетилхолиновых рецепторах.

Их название говорит нам о том, сигналы какого природного лиганда-агониста они получают: ацетилхолина.

Никотиновые рецепторы (nAChR) – это подвид ацетилхолиновых рецепторов, которые питают особое сродство не только к ацетилхолину, но и к никотину.

Второй подвид ацетилхолиновых рецепторов питает сродство к мускарину – одному из токсинов мухомора, соответственно они называются мускариновыми рецепторами (mAChR).

Никотиновые и мускариновые рецепторы существенно отличаются по тому, каким образом они проводят полученный от агониста (всё того же ацетилхолина) сигнал.

Никотиновые рецепторы при присоединении ацетилхолина открывают в себе канал. по которому внутрь клетки устремляются ионы.

Мускариновые рецепторы хитрым образом порождают в клетке вещество (или группу веществ), так называемый вторичный посредник. который дальше действует самостоятельно.

Никотиновый рецептор. Источник: кликнуть с изменениями.

Продолжу классификацию.

Никотиновые рецепторы делятся на те, которые передают сигнал от нерва к мышце, и те, которые передают сигналы от одного нейрона к другому.

Никотиновый рецептор – это белок, который имеет четвертичную структуру. как и гемоглобин. Это означает, что он состоит из нескольких субъединиц. т. е. частей (в данном конкретном случае – пяти), которые природа использует как конструктор для сборки нужных ей штуковин.

Субъединицы бывают нескольких типов, которые, как принято в фармакологии, физиологии и биохимии, обозначаются буквами греческого алфавита: α, β, γ, δ, ε. Рецептор может состоять из пяти разных субъединиц, а может – из пяти одинаковых.

Так или иначе, он в обязательном порядке должен включать α-субъединицу, так как именно она отвечает за связывание рецептора с природным агонистом, т. е. ацетилхолином.

Субъединичная структура тех никотиновых рецепторов, которые отвечают за передачу сигнала от нерва к мышце (стык нейрона и миоцита называется концевой пластинкой

Источник: http://uznaiteizbloga.blogspot.com/2016/11/blog-post_28.html

Клиническая фармакология мускарина

Антагонисты мускариновых рецепторов препараты

Ядовитые грибы традиционно использовались многими коренными народами в духовно-обрядовых (шаманских) практиках.

Однако употребление природных психоделиков нередко заканчивается тяжелым отравлением, и одним из наиболее токсичных виновников является мускарин.

Это вещество было открыто еще в далеком 1869 году, но особенности фармакологического влияния длительно рассматривались неверно – алкалоид воспринимали как галлюциноген.

Физико-химические свойства

Мускарин – природный яд, содержащийся в грибах видов Inocybe, Clitocybe, Entoloma и Mycena. Нам они известен как один из основных токсинов красного мухомора. Химическое вещество также научились синтезировать искусственным путем. Алкалоид обладает следующими свойствами:

  • химическая формула: C9H20NO2
  • имеет свойства аминоальдегида
  • не имеет запаха и вкуса
  • в чистом виде – сиропообразный раствор с щелочной рН
  • при высушивании кристаллизуется
  • хорошо растворяется в воде, спиртах
  • при длительном нагревании выше 100оС полностью разрушается, наиболее эффективная температура плавления – 180о

Химические исследования показали, что синтетический и природный мускарин действуют на человека по-разному. Некоторые виды Inocybe и Clitocybe содержат до 1,6% алкалоида. Концентрация вещества в красных мухоморах редко превышает 0,02%.

Фармакология мускарина

Ранее природные токсины активно применяли в медицине, например, для борьбы с проявлениями эпилепсии. Однако сложность дозирования нередко становилась причиной смертельных отравлений.

Чувствительность различных животных к мускарину может сильно колебаться. Так кошка погибает от подкожного введения мускарина в дозе 4 мг через несколько часов, а в дозе 12 мг уже через 10-15 минут. Собаки переносят более высокие дозы алкалоида. У людей чувствительность к этому веществу очень высокая.

Шмидеберг и Коппе проводили опыты на себе и установили, что впрыскивание мускарина в дозе 3 мг уже вызывает отравление, которое проявляется очень сильным слюнотечением, приливами крови к голове, головокружением, слабостью, покраснением кожных покровов, тошнотой и резкими болями в животе, тахикардией, расстройством зрения и спазмом аккомодации.”

Самым страшным последствием является необратимая умственная деградация

Необходимо как можно раньше распознать зависимость и начать ее лечить.

В организме человека были найдены особые виды рецепторов, на которые прямо воздействует токсин. Они локализованы в головном мозге, вегетативных ганглиях и мышечной ткани. Фармакология мускарина основана на имитации влияния ацетилхолина – главного нейромедиатора парасимпатической нервной системы.

Мускарин представляет собой грибной яд, избирательно действующих на нервную систему.

Таким образом, алкалоид является непосредственным агонистом мускариновых холинергических рецепторов. Вещество вызывает следующие фармакологические эффекты:

  • снижение частоты сокращений миокарда – брадикардия
  • падение артериального давления
  • усиление перистальтики пищеварительного тракта
  • паралич дыхательной мускулатуры
  • спастическое сокращение гладкомышечных образований селезенки, мочевого пузыря
  • спазм аккомодации («ложная близорукость») на фоне резкого сужения зрачка
  • стимуляция выброса пищеварительных соков и желчи
  • усиление пото- и слюноотделения

Токсины не разрушаются при варке грибов, но в процессе кипячения покидают плодовые тела. При высушивании они остаются в шляпках, поэтому готовые смеси нужно всегда тщательно проверять.

Мускарин не способен преодолевать гематоэнцефалический барьер из-за особенностей молекулярного строения, влияние на головной мозг отсутствует.

Мускариновый синдром

Грибной алкалоид на сегодняшний день имеет преимущественно токсикологическое значение. При отравлении развивается мускариновый синдром, характеризующийся следующими признаками:

  • массивное пото- и слюноотделение
  • рвота
  • диарея
  • замедление сердцебиение
  • суженые зрачки – миоз
  • видимая активность кишечной перистальтики, что сопровождается сильной болью
  • бронхоспазм – одышка, клокочущее дыхание, дистанционные (слышимые на расстоянии) хрипы
  • гипотензия – падение артериального давления
  • дальние предметы видны неясно, их размеры преувеличены
  • мелкие подергивания мышц
  • сердечные аритмии, блокады
  • непроизвольное мочеиспускание
  • обезвоживание

Профессиональный колл-центр!

Звоните, и вы успеете спасти своего близкого человека!

Каждый день может стать последним!

  • Круглосуточно
  • Анонимно
  • Бесплатно

Следует понимать, что грибы содержат различные токсины, поэтому клиническая картина отравления будет включать дополнительные симптомы. Расстройства сохраняются обычно не более 6 ч.

Летальная доза мускарина составляет примерно 0,525 г, что соответствует 4 кг свежих мухоморов.

В качестве антидота используют атропин внутривенно. Установлено, что методы энтеросорбции (активированный уголь) не приводят к удалению мускариноподобных соединений из тканей.

Всем больным необходимо стационарное лечение для нормализации жизненно важных функций внутренних органов. Инфузионная терапия в сочетании с оральной регидратацией позволяет облегчить состояние пострадавших.

Смерть наступает примерно в 5% случаев из-за нарушения кровообращения, гипоксии и остановки сердечной деятельности.

Заключение

Мускарин – один из высокотоксичных алкалоидов, который обусловливает ядовитые свойства мухоморов и ряда других грибов.

Его фармакологическое влияние основано на активации одноименных холинергических рецепторов, отвечающих за нервно-мышечную парасимпатическую передачу.

По механизму действия вещество напоминает боевые отравляющие средства (по типу зарина) со сходной картиной отравления. В качестве противоядия применяют холиноблокаторы, например, атропин.

Список литературы:

Источник: https://nasrf.ru/baza-znaniy/tipy-narkomanii/klinicheskaya-farmakologiya-muskarina

Мускариновые рецепторы в наибольшем числе встречаются в

Антагонисты мускариновых рецепторов препараты

Ацетилхолиновый мускариновый рецептор (мускариночувствительный холинорецептор, м-холинорецептор) относится к классу серпентиновых рецепторов, осуществляющих передачу сигнала через гетеротримерные G-белки.

Общие сведения [ править | править код ]

Семейство мускариновых рецепторов впервые было обнаружено благодаря их способности связывать алкалоид мускарин. Они были опосредованно описаны в начале XX века при исследовании эффектов кураре.

Их непосредственное исследование началось в 20-30 годах того же столетия, после того, как соединение ацетилхолин (ACh) было идентифицировано в качестве нейромедиатора, передающего нервный сигнал в нервно-мышечных синапсах.

Базируясь на родственности эффектов ацетилхолина и природных растительных алкалоидов, было выделено два общих класса ацетилхолиновых рецепторов: мускариновые и никотиновые.

Мускариновые рецепторы активируются мускарином и блокируются атропином, в то время как никотиновые рецепторы активируются никотином и блокируются кураре; со временем внутри обоих типов рецепторов было открыто значительное количество подтипов. В нервно-мышечных синапсах представленные только никотиновые рецепторы. Мускариновые рецепторы найдены в клетках мускулатуры и желез и, вместе с никотиновыми, в нервных ганглиях и нейронах ЦНС.

Структура [ править | править код ]

Мускариновый рецептор любого типа состоит из одной полипептидной цепи длиной 440—540 остатков аминокислот, с внеклеточным N-концом и внутриклеточным С-концом. Гидропатический анализ аминокислотной последовательности выявил семь отрезков длиной в 20-24 остатков, которые формируют спиралевидные структуры, пронизывающие клеточную мембрану нейрона.

Аминокислотная последовательность в этих отрезках является очень консервативной (более чем 90 % совпадений) во всех пяти типах мускариновых рецепторов. Между пятым и шестым доменами, которые пронизывают мембрану, находится большая внутриклеточная петля, которая является очень вариативной по своему составу и размерам у разных типов рецепторов.

На третьей внутриклеточной петле, а также на С-конце рецепторной молекулы, расположено несколько последовательных отрезков, на которых происходит фосфорилирование при передаче нервного импульса.

Остатки цистеина, один из которых расположен близ третьего трансмембранного сегмента, а другой — в середине второй внеклеточной петли, связаны дисульфидным мостиком.

Благодаря мутационному анализу были выявлены участки на рецепторной молекуле, которые вовлечены в процесс связывания лиганда и G-белков. Ацетилхолин связывается с участком, который находится в складке, сформированной спирально закрученными трансмембранными доменами.

Остаток аспартата в третьем трансмембранном домене принимает участие в ионном взаимодействии с четвертичным азотом ацетилхолина, в то время как последовательности остатков тирозина и треонина, расположенные в трансмембранных сегментах приблизительно на трети расстояния от поверхности мембраны, формируют водородные связи с мускарином и его производными. Согласно результатам фармакологических исследований, сайт связывания антагонистов перекрывает сайт, с которым связывается ацетилхолин, но в дополнение привлекает к своему составу гидрофобные участки белковой молекулы рецептору и окружающей клеточной мембраны. Мускариновые рецепторы, кроме того, содержат сайт (или сайты), благодаря которым происходит регуляция рецепторного ответа большим количеством соединений, в частности галамином, который снижает степень диссоциации холинергических лигандов. Сайт связывания галамина включает шестой трансмембранный домен, а также третью внешнеклеточную петлю.

Большое количество участков данного рецептора принимают участие во взаимодействии с передающими G-белками.

Это особенно касается структур второй внутриклеточной петли и N- и С-терминальных отрезков третьей внутриклеточной петли.

Десенситизация мускаринових рецепторов, достоверно, вызывает фосфориляцию треониновых остатков на С-терминальном отрезке рецепторной молекулы, а также на нескольких участках третьей внутриклеточной петли.

Классификация [ править | править код ]

М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон.

Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС — в коре головного мозга, ретикулярной формации).

Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам.

Источник: https://1001salad.com/muskarinovye-receptory-v-naibolshem-chisle/

Ваше здоровье
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: